Rekombinant interferonlar terapevtik və profilaktik məqsədlər üçün istifadə edilən antiviral dərmanlar qrupudur. Bu bioloji aktiv zülallar xarici agentlərin nüfuzuna cavab olaraq insan hüceyrələrində təbii şəkildə sintez olunur. Müasir tibbdə bu dərmanlar virus xəstəliklərinin müalicəsi üçün ən təsirli və təhlükəsiz kimi tanınır.
Təsnifat
Mikrobiologiyada xassələri və bioloji quruluşu ilə fərqlənən 20-dən çox interferon (İFN) növü vardır. Onlara əsaslanan dərmanlar aşağıdakı kimi təsnif edilir:
- Aktiv maddənin növünə görə: o alfa-interferon (və ya leykosit); o beta-interferon (fibroblast); o qamma-interferon (immun); o lambda-interferon.
- Alma üsuluna görə: o təbii, insan qanının leykositlərindən alınan; o Sintetik (genetik mühəndislik yolu ilə) istehsal olunan rekombinant insan interferonu.
Alfa- və beta-interferonlar I ailəsində birləşirbədəndəki funksiyalarının oxşarlığına və eyni amin turşusu ardıcıllığına görə tip. Qamma və lambda interferonları müvafiq olaraq II və III ayrı növlərə ayrılır. Təbii zülalların birinci nəslinin böyük çatışmazlığı var idi - onlar qıt xammaldan (donor qanı) istifadə etməyi və xarici zülallardan yüksək dərəcədə təmizlənməni tələb edirdi. Bu, onların yüksək qiymətinə və aşağı səmərəliliyinə səbəb oldu. Hal-hazırda rekombinant alfa-interferonlar öyrənilmə dərəcəsinə və tibbi praktikada tətbiqinin genişliyinə görə bu tip dərmanlar arasında lider mövqe tutur.
Xüsusiyyətlər
Yuxarıdakı təsnifata əlavə olaraq, bu zülallar alt tiplərinə görə fərqlənir. Beləliklə, rekombinant alfa 2 interferonları kateqoriyasına 24 gendə bir-birindən fərqlənən ən azı 24 alt tip daxildir. İlkin quruluşda onlar tamamilə eyni deyil.
Alfa interferonlardan fərqli olaraq, beta modifikasiyası yalnız bir məlum gen tərəfindən kodlanır. Hər iki növ zülal viruslar tərəfindən aktivləşdirilir və digər hüceyrələrə təsir mexanizmində eyni reseptorlardan istifadə edir.
İnsan rekombinant interferon alfa-2b-nin alt növü alfa-2a-dan strukturunda iki amin turşusu qalığı ilə fərqlənir. Qalanları (və cəmi yüzdən çox var) eynidir. Buna görə də onların istifadə olunduğu xəstəliklər, eləcə də əlavə təsirləri eynidir, lakin orqanizmin reaksiyası (antikorların istehsalı) fərqlidir.
Leykositlərin təbii interferonları da təmizlənmə dərəcəsinə görə təsnif edilir:
- Doğma, dayaz təmizlik vəorijinal xammala mümkün qədər yaxın. Onlar immunobioloji təsirlər üçün ən böyük potensiala malikdirlər.
- Konsentratlaşdırılmış, yüksək təmizlənmişdir. Onlar ən çox tək bir dozanın böyük bir dozasının tətbiq edilməsi lazım olduğu hallarda istifadə olunur. Bu preparatların tərkibinin homojenliyi 90%-ə çatır.
- Birləşdirilmiş. Onlar yumşaq təmizləmə üsulları ilə əldə edilir. Əlavə sitokinlərin olması bu maddələrin standartlaşdırılmasını çətinləşdirir. Eyni zamanda, bu amil hesabına onlar daha yüksək immunomodulyator təsirə malikdirlər ki, bu da onların əhatə dairəsinin genişlənməsinə kömək edir.
Rekombinant insan interferonun tərkibində monospesifik zülal var. Alt növlərdən birinə aiddir. Rekombinant alfa interferon preparatlarında b1a növü qlikosilləşdirilmiş forma (şəkər qalıqlarının üzvi zülal molekullarına enzimatik olmayan əlavə) ilə xarakterizə olunur və b1b qeyri-qlikollaşdırılır. Belə interferonların tərkibi 98% homojendir.
Təbii və süni şəkildə sintez edilmiş zülalların bu xüsusiyyətləri onların tətbiqi sahəsindəki fərqi müəyyən edir. Rekombinant interferonların üstünlük təşkil edən antiviral və antitümör təsirləri var. Təbii olaraq immunomodulyatordur, həmçinin bakterial və irinli-septik patologiyalara qarşı daha yüksək aktivliyə malikdir.
Rekombinant interferon preparatları
Bu dərman qrupundan ən çox istifadə edilənlər aşağıdakılardır:
- alpha 2a interferon: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "İnteral";
- alpha 2b interferon: "Intron-A", "Laifferon", "Peginterferon", "Infagel", Inrek;
- alpha 2c interferon: "Berofor";
- beta-interferon: "İnterferon-beta-1a", "Fron", "Rebif", "Avonex", "Betaseron", "Betaferon";
- qamma-interferon: "Aktimmun", "Gammaferon", "Ingaron", "Imukin".
Xəstəliklər
Rekombinant interferonlar aşağıdakı kimi xəstəliklərin müalicəsində aktivdir:
- dermatoloji patologiyalar: genital herpes, ziyillər, kondilomalar, papillomatozlar, şingles;
- oftalmoloji xəstəliklər: herpetik və ya adenovirus infeksiyası nəticəsində yaranan gözün buynuz qişasının iltihabı (xəstəliyin müddətinin azalması, təkrarlanan dövrlərin artması);
- yuxarı tənəffüs yollarının kəskin yoluxucu xəstəlikləri: qrip, SARS (risk altında olan şəxslər üçün, həmçinin tibbi məqsədlər üçün təcili profilaktika);
- hepatobiliar sistemin patologiyaları: kəskin və xroniki formada viral hepatit B, C (aydın klinik effekt, ölümün 60%-ə qədər azalması;
- QİÇS: immunitetin normallaşması, xəstələrin yarıdan çoxunda xəstəliyin şiddətinin azalması; QİÇS ilə əlaqəli Kaposi sarkoması riskinin azaldılması;
- digər patologiyalar: CMVI (sitomeqalovirus infeksiyası), immun çatışmazlığı vəziyyətləri fonunda baş verir (onun üçün interferonlardan istifadə olunur).qarşısının alınması), həmçinin transplantasiya əməliyyatlarından sonra; sklerozan panensefalit (beynin iltihabı).
Bu preparatlar universal antiviral fəaliyyət spektri ilə xarakterizə olunur. Kimyaterapevtik vasitələrdən fərqli olaraq, onlar patogenlərin davamlı formalarının yaranmasına gətirib çıxarmır, lakin anadangəlmə, təbii toxunulmazlıq amillərinə təsir edir.
Kəşf tarixçəsi
İnterferonlar təxminən 50 il əvvəl kəşf edilmişdir. İlk dərmanlar donorların qanından əldə edilib. Bunun üçün qan hüceyrələri viruslarla müalicə olundu, bundan sonra onlar qoruyucu xüsusiyyətlərə malik zülallar istehsal etməyə başladılar. Bu yolla əldə edilən interferon yüksək effektli idi, lakin onun geniş miqyasda istehsalına xammal qıtlığı mane olurdu. Məsələn, 1 xərçəng xəstəsini müalicə etmək üçün lazım olan dərman miqdarını əldə etmək üçün 200 donordan qan toplamaq lazım idi.
XX əsrin 80-ci illərinin ortalarında sintetik rekombinant interferonların alınması üçün ilkin şərtlər yarandı. Bu illərdə gen mühəndisliyinin sürətli inkişafı yeni texnologiyanın yaradılmasına - müvafiq genin sürətlə çoxala bilən Pseudomonas putida bakteriya hüceyrələrinin koloniyalarına daxil edilməsinə səbəb oldu. Bu, insan rekombinant alfa 2b interferonunun sənaye miqyasında sintezinə imkan verdi. SSRİ-də yaradılmış ilk dərman Reaferon adlandırıldı.
Sonrakı illərdə bu dərman üzərində hərtərəfli heyvan tədqiqatları aparılmışdırteratogen və toksik xüsusiyyətlərin mövzusu. Testlər onun döl üçün təhlükəsizliyini və süni sintez edilmiş təbii interferonun yan təsirləri arasında fərqin olmadığını təsdiqlədi.
Daha sonra E.coli bakteriyası rekombinant interferon əldə etmək üçün istifadə edilməyə başlandı, çünki onlar bu maddəni daha sürətli istehsal edirlər. Onların əsasında əldə edilən ilk dərman "Reaferon-EC" adlanırdı (bu mikroorqanizmin Escherichia coli latın adının abreviaturasından). Bu bakteriyalar həmçinin rekombinant interferonların müasir istehsalında istifadə olunur.
İş prinsipi
İnterferonlar insanın immun sistemini aktivləşdirən bir növ bioloji vasitəçilərdir. Onlar yad genetik məlumatların tanınmasına və yatırılmasına töhfə verirlər. Virusların hüceyrəyə daxil olması ilə bir neçə dəqiqədən sonra patogenlərin sayı dəfələrlə artır. Onlar daha da yayılaraq sağlam hüceyrələrə təsir edir və yenidən çoxalırlar. Bu proses xüsusilə xəstəliyin ilkin mərhələsində tez baş verir, çünki bu dövrdə insan orqanizmi lazımi miqdarda interferon istehsal edə bilmir.
Bu zülallar sayəsində bir sıra fermentlərin, antikorların və immun müdafiənin digər komponentlərinin sintezi işə salınır. Nəticədə hüceyrələr viruslara qarşı immunitet qazanır. İnterferonların iştirak etdiyi aşağıdakı mexanizmlər də fərqlənir:
- makrofaqların stimullaşdırılması, onların həyat qabiliyyəti olmayan, təsirlənmiş hüceyrələri udmaq üçün aktivləşdirilməsi;
- anormal hüceyrələrin böyüməsini maneə törədir və məhv edir(antitümor effekti);
- immunositlərə (sümük iliyində əmələ gələn limfositlərə) təsir - immun sisteminin əsas hüceyrələri: NK hüceyrələri, T-limfositlər, monositlər, makrofaqlar və qranulositlər; onların qeyri-spesifik sitotoksikliyinin stimullaşdırılması;
- hüceyrələrin xarici agentlərə qarşı müqavimətini artıran zülalların sintezinin aktivləşdirilməsi, bu zülalların qonşu hüceyrələrə köçürülməsi;
- iltihab əleyhinə amillərin (iltihab əleyhinə təsir) istehsalını stimullaşdıran reaksiyalar kaskadının başlaması;
- bərpa müddətini azaldan öz IFN-nin sintezinin aktivləşdirilməsi.
Xüsusilə parlaq antiviral təsir rekombinant interferon alfa 2b, 2a və beta üçün xarakterikdir. Onlar viral zülalların istehsalını maneə törədir və patogenlərin çoxalmasının qarşısını alır. Onlara əsaslanan dərmanların mühüm üstünlüklərindən biri minimal toksiklik və uşaqlıqda təyin oluna bilməsidir.
Sintez
Rekombinant interferonların alınması mərhələlərlə baş verir:
- bakteriya mədəniyyətində interferon istehsalının aktivləşdirilməsindən sonra messencer RNT-nin təcrid edilməsi;
- RNT əsasında tamamlayıcı DNT-nin sintezi;
- əvvəlki mərhələdə əldə edilmiş DNT-nin plazmid vektorlarına yerləşdirilməsi - bakteriya hüceyrələrinin daxilində müstəqil surət çıxara bilən və zülalların istehsalına cavabdeh olan ekstraxromosomal DNT molekulları;
- rekombinant DNT əldə etmək;
- interferon istehsal edən mikroorqanizmlərin klonlarının sintezi;
- bakteriyaların çoxalmasıqida mühitində mədəniyyətlər;
- bakteriya hüceyrələrinin sentrifuqa ilə təcrid edilməsi;
- məhluldan interferon zülallarının çökməsi;
- yaxınlıq xromatoqrafiyası və ya digər üsullarla rekombinant interferonun təmizlənməsi.
Klon mədəniyyətinin yayılması sənaye şəraitində reaktorlarda, əvvəlki mərhələlər isə laboratoriyalarda baş verir. Rekombinant İFN-lər insan orqanizmindən kənarda istehsal olunur, insan interferon geni onların genetik materialına yerləşdirilir.
Bu zülalların əldə olunduğu bir neçə bakterial mədəniyyət var. Aşağıda rekombinant alfa 2b interferon nədən ibarətdir:
- Escherichia coli (məhsulun yığılması hüceyrədaxili olaraq baş verir);
- hay bakteriyası Bacillussubtilis (mühitə interferonları buraxır);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- maya göbələkləri Saccharomycopsis fibuligera.
Sonuncu istehsalçı növü digərləri ilə müqayisədə aşağıdakı üstünlüklərə malikdir:
- ucuz mədəni mediadan istifadə etmək imkanı;
- ayırarkən asan ayırma;
- yüksək proses performansı (digərləri ilə müqayisədə 10 dəfədən çox);
- karbohidrat qruplarının əlavə edilməsi prosesi, mexanizm baxımından heyvan hüceyrələrindəkinə oxşardır.
Məsələ Formaları
Rekombinant interferonlar 2b, 2a və beta aşağıdakı dozaj formalarında mövcuddur:
- inyeksiya üçün məhlullar;
- liyofilizatlar;
- damcı və filmlər üçüngöz;
- şifahi həllər;
- rektal və vaginal tətbiq üçün şamlar və mikroklistlər;
- məlhəmlər;
- gellər;
- həblər;
- aerozollar;
- sferik veziküllər (lipozomlar).
Rekombinant IFN alfa
Sintetik alfa-interferonlar təbii zülallara tam uyğundur. Onlar insan orqanizmində immun reaksiyanın aktivləşdirilməsində mühüm rol oynayır, mühüm sitokinlərin istehsalını aktivləşdirir, anadangəlmə və adaptiv immunitet arasında vasitəçilik edir və immunoloji “yaddaş” təmin edir.
Aşağıdakı cədvəl bu tip bəzi rekombinant interferon preparatlarının əsas xüsusiyyətlərini göstərir:
| Ad | Növ | Məsələ forması | Göstərişlər |
| "Reaferon-ES" | Alpha 2a | İyeksiya və yerli tətbiq üçün məhlul üçün liyofilizat, ampulalar və flakonlar |
Böyüklər:
1 yaşdan yuxarı uşaqlar:
|
| "Viferon" | Alpha 2a | Rektal süpozituar |
Böyüklər və uşaqlar:
Yenidoğulmuşlarda:
|
| "Roferon-A" | Alpha 2a | Şpris borusu |
Virus patologiyaları:
Limfa sisteminin pozğunluqları:
Şişlər:
|
| "Interal-P" | Alpha 2a | İnyeksiya üçün məhlul üçün liofilizat |
Böyüklər:
Uşaqlar:
|
| "Intron-A" | Alpha 2b | Vanadaxili və s/c inyeksiya üçün məhlul |
Virus və bədxassəli xəstəliklər:
|
| "Laifferon" | Alpha 2b | Əzələdaxili inyeksiya və gözə damcılama üçün məhlul | "Interal-P" ilə oxşar |
| "Infagel" | Alpha 2b | Xarici istifadə üçün borularda gel | Herpesin müalicəsi, qrip və SARS-ın qarşısının alınması |
| "Rialdiron" | Alpha 2b | İV və IV tətbiqi üçün liyofilizat | Intron-A üçün təsvir edilən xəstəliklər, həmçinin gənə ensefaliti, mikoz göbələkləri və Sezari sindromu |
| "Berofor" | Alpha 2c | Kapilyar pipetlərdə göz damcıları | Viral göz infeksiyaları |
Yeni dərmanlarnəsillər uzunmüddətli təsir ilə xarakterizə olunan pegilləşdirilmiş (və ya birləşmiş) alfa-IFN-dir. Viral hepatitin müalicəsində yüksək effektivlik göstərirlər. Bunlara Pegasys (IFN-α-2a) və Pegintron (insan rekombinant interferon 2b) daxildir.
Rekombinant beta-IFN
Beta-interferonlar arasında hazırda 2 alt tip fərqləndirilir - b1a (qlikosilləşdirilmiş) və b1b (qlikollaşdırılmamış). Antiviral və immunomodulyator təsirlərə əlavə olaraq, onlar sinir sisteminə təsir göstərir və çox sklerozun müalicəsində istifadə olunur. Dərmanlar subkutan və ya əzələdaxili olaraq tətbiq olunur. Klinik olaraq sübut edilmişdir ki, xəstəliyin kəskinləşmə tezliyində azalma demək olar ki, üçdə bir dəfə baş verir, lakin effektivliyi qiymətləndirmək üçün hələ də aydın meyarlar yoxdur.
Belə dərmanların təsir mexanizmi aşağıdakı hadisələrə əsaslanır:
- İnterferonların hüceyrə səthində spesifik reseptorlarla bağlanması, bununla da antiviral, antitümör, antiinflamatuar təsiri olan zülalların istehsalını aktivləşdirir.
- Beyin sklerotik zədələnmələrinin və onun toxumalarında atrofik dəyişikliklərin yeni ocaqlarının sayının azalması (MRT məlumatları ilə təsdiqlənir).
- Proteolitik fermentlərin istehsalını az altmaqla leykositlərin bölünməsinin və onların iltihab bölgəsinə miqrasiyasının qarşısının alınması.
- Dağınıq sklerozun inkişafında mühüm rol oynayan qamma-interferonun parçalanmasının artması.
Rekombinant qamma-IFN
Rusiyada rekombinant qamma interferon ən çox "İnqaron" dərmanının bir hissəsi kimi istehsal olunur. kimi xəstəliklərin müalicəsində istifadə olunur:
- qrip (donuz qripi daxil olmaqla);
- otitis media (dərmanın aerozol forması);
- qranulomatoz xəstəlik;
- osteopetroz (anadangəlmə ailəvi osteoskleroz);
- xroniki viral hepatit B, C;
- QİÇS;
- ağciyər vərəmi;
- onkoloji patologiyalar;
- urogenital infeksiyalar;
- genital herpes və şingles;
- HPV;
- xroniki prostatit.
İnsan rekombinant qamma-interferonunun aerozol forması qripin profilaktikası üçün də istifadə olunur (burun və nazofarenksin suvarılması). Bu maddə qaraciyər və ağciyər toxumasında fibrotik dəyişikliklərin inkişafına cavabdeh olan polipeptidlərin istehsalını bloklayır.
Yan təsirlər
Alfa və qamma interferonları ilə müalicə edildikdə, qripə bənzər sindrom ən çox yan təsirlər kimi qeyd olunur. Buraya aşağıdakı kimi funksiyalar daxildir:
- bədən istiliyinin artması;
- baş ağrıları və əzələ ağrısı;
- chill;
- zəiflik.
Bu simptomlar adətən müalicənin birinci və ya ikinci həftəsində görünür. Onlar dozanı az altmaqla aradan qaldırıla bilər.
Aşağıdakı yan təsirlər daha az rast gəlinir:
- həzmsizlik;
- yuxunun pisləşməsi;
- trombositopeniya;
- də leykositlərin səviyyəsinin azalmasıqan;
- tiroid hormonu intoksikasiyası.
Beta-interferonları qəbul edərkən aşağıdakı mənfi hallar da baş verə bilər:
- hipertoniya;
- taxikardiya;
- aritmiya;
- ürək ağrısı;
- ürək çatışmazlığı;
- zəkada azalma;
- psixi pozğunluqlar - depressiya, intihar düşüncələri, depersonallaşma, epileptik tutmalar.
