Şiş əleyhinə immunitetin öyrənilməsi və onun pisləşməsinə səbəb olan amillərin aradan qaldırılması müasir tibbin mühüm problemlərindəndir. İnkişaf etmiş ölkələrdə ölüm və əlillik səbəbləri arasında bədxassəli yenitörəmələr aparıcı yerlərdən birini tutur. Normalda bölünən və ölən hüceyrələrin sayının tarazlığı təbii olaraq tənzimlənir. Hüceyrələrin çoxalması nəzarətsiz olarsa, bədxassəli şişlər yaranır. Bu prosesin immun sistemi tərəfindən idarə edilməsi mexanizmi həddindən artıq bölünmə prosesini boğan və ya stimullaşdıran bir neçə faktordan asılıdır.
Ümumi Təsvir
İmmunitet altında ümumi olaraq canlı orqanizmin xarici agentlərin mənfi təsirlərindən qoruyucu mexanizmlər toplusu başa düşülür. Çox vaxt bu proseslər yoluxucu (bakterial, viral, göbələk, protozoal) xəstəliklərlə əlaqələndirilir. Bununla belə, qorunmanın başqa yolları da var ki, onlardan biri də antitümör toxunulmazlığıdır.
Hər hansı bir canlının fəaliyyətindəbədənin sürətli hüceyrə bölünməsinə ehtiyac duyduğu anlar var (travma, iltihab və s.). Müəyyən bir immun cavabın inkişafı ilə bir antigenin (antikorla əlaqəli bir molekul) təsirinə həssas olan hüceyrələrin sayı bir neçə min dəfə artır. Prosesin normal gedişində, bu reaksiya başa çatdıqdan sonra, sürətlənmiş hüceyrə bölünməsi dayanır.
Bədxassəli şiş üçün bu mexanizmin pozulması xarakterikdir. Hüceyrələrin çoxalması daim davam edir və müstəqil xarakter daşıyır. Tədricən, təsirlənmiş orqanda normal toxumalar dəyişdirilir və şiş ətraf bölgələrə yayılır. Qan axını boyunca hərəkət edərək, şiş hüceyrələri digər yerlərdə bölünməyə davam edir, bu da metastazların görünüşünə səbəb olur. Davamlı bölünmədəki bu qüsur şiş hüceyrələrinin bütün nəsilləri tərəfindən miras alınır. Onların membranları elə dəyişdirilib ki, insan orqanizmi cisimləri yad kimi qəbul etsin.
Digər tərəfdən orqanizmdə bu prosesi dayandıra biləcək bir yol var - antitümör toxunulmazlığı. İmmunologiyada şişlərin əmələ gəlməsi təbii müdafiə mexanizminin pozulmasının baş verdiyinin sübutudur.
Kəşf tarixçəsi
Hətta 18-ci əsrdə yoluxucu xəstəlikləri olan bəzi xəstələrdə bədxassəli şişlərin yox olduğu müşahidə edilmişdir. 19-cu əsrin sonunda amerikalı onkoloq cərrah William Coley hemolitik streptokok Streptococcus pyogenes ilə yoluxma ilə şişlərin azalması (və bəzi hallarda hətta tamamilə yox olması) arasında əlaqəni müəyyən etdi.bədxassəli təbiət. O, sarkoması olan xəstələri müalicə etmək üçün bu bakteriyalar əsasında xərçəng peyvəndi hazırlayıb. O dövrdə immunologiyada şişə qarşı toxunulmazlığın mexanizmləri hələ məlum deyildi, ona görə də onun işi kəskin tənqidlərə məruz qaldı və sonradan təxminən 100 il ərzində unudulub.
20-ci əsrin ortalarında mikrob hüceyrələrinin membranlarını təşkil edən liposakkarid makromolekullarının daxil olmasının şişlərin ölümünə səbəb ola biləcəyi aşkar edilmişdir. Ancaq 70-ci illərdə. 20-ci əsr Alimlər müəyyən ediblər ki, bu proses liposakkaridin özü tərəfindən deyil, mikroblarla təmasda olan immun sisteminin aşağıdakı növ hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan zülal amili (şiş nekrozu faktoru və ya TNF) tərəfindən baş verir:
- aktivləşdirilmiş makrofaqlar;
- neytrofillər;
- T-limfositlər;
- mast hüceyrələri;
- astrositlər;
- NK hüceyrələri (təbii öldürücü hüceyrələr).
İmmunitet və şiş əmələ gəlməsi arasında əlaqə
Aşağıdakı faktlar immunitetin vəziyyəti ilə bədxassəli şişlərin inkişafı arasında əlaqənin lehinə sübut edir:
- immun çatışmazlığı olan xəstələrdə, eləcə də yaşlılarda bu cür yenitörəmələrin yayılmasının artması (orqanizmin müdafiə qabiliyyətinin azalması ilə əlaqədardır);
- şiş antigenlərinə həssas olan spesifik antikorların və T-hüceyrələrinin xəstələrində aşkarlanması;
- şiş əleyhinə toxunulmazlığın və immunoproliferativ xəstəliklərin əmələ gəlməsi ehtimalı (müvafiq olaraq antikorların süni tətbiqi və immun supressiya ilə).
İmmunitetin qoruyucu funksiyası təkcə yad agentlərin (viruslar, göbələklər və bakteriyalar) yox, həm də şişlərin əmələ gəldiyi mutant hüceyrələrin məhv edilməsindən ibarətdir. Onlar neoplazmanın səbəbindən asılı olan antigen spesifikliyi ilə xarakterizə olunur:
- viruslar (papillomalar, leykemiya və başqaları);
- kimyəvi kanserogenlər (metilxolantren, benzopiren, aflatoksinlər və başqaları);
- endokrin pozğunluqlar (metabolik immunosupressiya);
- fiziki ətraf mühit faktorları (bütün növ radiasiya).
Təbii antitümör toxunulmazlığı artıq formalaşmış bədxassəli yenitörəmə çox az təsir göstərir. Bu, aşağıdakı amillərlə əlaqələndirilir:
- immun qüvvələrin aktivləşməsi qarşısında şişin sürətli böyüməsi;
- killer limfositlərin səthində müvafiq reseptorları bağlayan antigenlərin şiş hüceyrələri tərəfindən təcrid edilməsi;
- hüceyrə toxunulmazlığının neoplazma ilə boğulması.
İş prinsipi
Tibb elmində şiş əleyhinə toxunulmazlığın mexanizmi hələ də az başa düşülür. Onun qoruyucu funksiyasının müəyyən edilməsinə baxmayaraq, antikorlar bədxassəli hüceyrələrin məhvinə səbəb olmadan şiş antigenlərini əks etdirə bilir. Bəzi hallarda immunoterapiya hətta əks nəticə verir və böyümənin artmasına səbəb olur.
Müasir anlayışlara görə, bu prosesdə əsas rolu aktivləşdirilmiş makrofaqlar və öldürücü hüceyrələr oynayır. Antitümör toxunulmazlığının bir xüsusiyyəti ondan ibarətdir kiev sahibi orqanizm və neoplazma arasında mürəkkəb qarşılıqlı təsir mexanizmi ilə xarakterizə olunur. 4 əsas faktor qrupu var:
- Antiblastoma - humoral və hüceyrəli (T-limfositlər, TNF, makrofaqlar, NK- və K-hüceyrələri, spesifik antikorlar, interferonlar, interleykinlər), şişin inkişafının qarşısını alan və hüceyrələrini məhv edən.
- Neoplazmanın immunorezistentliyi və ya onun antitümör toxunulmazlığına müqavimət göstərmək qabiliyyəti.
- Problastoma: immunosupressiv (makrofaqlar və limfositlər tərəfindən istehsal olunan maddələr-supressorlar; hormona bənzər birləşmələr, interleykin-10, dövran edən immun kompleksləri, antigenlərdən, anticisimlərdən və komplement komponentlərindən ibarət TGFβ qrupunun zülalları); toxunulmazlığı gücləndirir (makrofaqlar tərəfindən istehsal olunan TNF; qamma-interferon, interleykinlər 2 və 6, endotel böyümə faktoru; immun çatışmazlığı vəziyyətləri).
Effektor mexanizmləri
Şiş əleyhinə immunitetin effektor mexanizmlərinin əsas funksiyası patogenləri bloklamaq və məhv etməkdir. Xüsusi antigenlərə selektiv şəkildə bağlanan 2 qrup reseptor var. Buna əsasən 2 növ effektor mexanizmləri də fərqləndirilir:
- Humoral, həll olunan (humoral) amillər hesabına fəaliyyət göstərir - antigeni bağlayan və çıxaran antikorlar.
- Hüceyrə (antikordan asılı olmayan), immun sisteminin hüceyrələrinin iştirakı ilə həyata keçirilir, bunlardan ən mühümləri T-limfositlər, makrofaqlar, NK-hüceyrələridir. Onlar birbaşa xarici, yoluxmuş və şiş hüceyrələrini məhv edirlər.
Əgər patoloji olaraq dəyişdirilmiş hüceyrə effektor mexanizmlərin təsiri altında ölümdən qaçırsa, onda onun bölünməsi ilə toxunulmazlığın böyük təsiri arasında tarazlıq dövrü başlaya bilər. Bədxassəli prosesin irəliləməsi ilə şiş toxuması immun mexanizmlərin nəzarətindən çıxır.
Hüceyrə bölünməsinin yatırılmasında ən mühüm rolu nekroz prosesini tetikleyen 2 növ limfosit oynayır - T-limfositlər və neoplazmanın buraxdığı stress molekullarını tanıyan NK-hüceyrələri. T-limfositlər daha uzun müddət ərzində formalaşır və onların prekursorları şiş antigenlərini tanıyır. Th1-limfositlər makrofaqların aktivləşməsinə səbəb olan iltihab mexanizmini işə salır. Sonuncunun ifrazat məhsulları toxumalara yerli qan tədarükünün pozulmasına kömək edir ki, bu da şiş toxumalarının ölümünə səbəb olur.
T-limfositlərin iştirakı bədxassəli neoplazmanın limfoid hüceyrələrlə hopdurulmasında özünü göstərir, onun hüceyrələrini əriməsi və ya sitolizi ilə məhv edir. Limfositlərin aktivləşməsi sitokinlərin - zülal məlumat molekullarının təsiri altında baş verir və onlar birlikdə şişə nüfuz edir.
Qamma-interferon da insan orqanizminin immun sisteminə xas olan daxili amillər arasında böyük əhəmiyyət kəsb edir. Onun funksiyaları aşağıdakılardır:
- Şiş hüceyrələrinin bölünməsinin dayandırılması.
- Onların proqramlaşdırılmış ölüm prosesinin aktivləşdirilməsi.
- T-limfositləri neoplazmaya cəlb edən sitokinlərin istehsalını stimullaşdırmaq.
- Makrofaqların aktivləşdirilməsi və T-köməkçilərin inkişafı,antitümör toxunulmazlığını gücləndirmək lazımdır.
- Şişin qidalanmasını pozan və hüceyrələrinin daha sürətli ölümünə kömək edən yeni qan damarlarının əmələ gəlməsinin qarşısının alınması.
Antineoplastik toxunulmazlıq: onun aşağı effektivliyinin səbəbləri
Bədxassəli yenitörəmələrin böyüməsi və onların immunitetə qarşı müqaviməti aşağıdakı səbəblərlə izah olunur:
- şiş antigenlərində immun reaksiya yaratmaq qabiliyyəti zəifdir;
- immun davamlı şiş hüceyrələrinin sağ qalması (təbii seçim);
- antigenlərin daimi modifikasiyası;
- şişdə kapsulun olması;
- şiş antigenlərinin həll olunan formada sekresiyası, nəticədə immun cavabın yatırılması;
- Antigenin meydana gəlməsinin iltihablı immun reaksiyaya səbəb olmadığı yerlərdə neoplazmanın yeri ("imtiyazlı" lokalizasiya adlanan - sümük iliyi, sinir, endokrin və reproduktiv sistemlər, timus);
- genetik və ya qazanılmış (ikincili) immunçatışmazlıq halları nəticəsində effektor sisteminin bəzi komponentlərinin itirilməsi;
- immuniteti yatıran və şiş böyüməsini təşviq edən şiş hüceyrələri tərəfindən problastoma faktorlarının istehsalı;
- yeni doğulmuşlarda - effektor sistemlərin yetişməməsi, nəticədə şiş hüceyrələrinin tanınmaması.
Şiş əleyhinə toxunulmazlığın bu səmərəsiz mexanizmləri neoplazmanın daha az immunogen olmasına və orqanizm tərəfindən qəbul edilməməsinə səbəb olur.xarici element kimi. Nəticədə qoruyucu reaksiya azalır. İmmun mexanizmlər artıq formalaşmış bədxassəli şişin rədd edilməsinə səbəb ola bilməz.
Xüsusiyyətlər
Şiş əleyhinə toxunulmazlığın xüsusiyyətlərinə aşağıdakılar daxildir:
- İmmun cavabında əsas rolu şiş toxumasını məhv edən T-limfositlər, makrofaqlar və NK hüceyrələri oynayır. Humoral immunitetin dəyəri çox azdır.
- Xərçəng antigenləri ya birbaşa anadangəlmə və adaptiv immunitetdən məsul olan makrofaqlar və dendritik hüceyrələr, ya da Th1 köməkçiləri vasitəsilə tanınır.
- Orqanizmlə şiş arasında qarşılıqlı əlaqə üç istiqamətdə baş verir: bədxassəli yenitörəmələrə təbii və qazanılmış müqavimət, şiş tərəfindən immunosupressiya. Bu amillərin birləşməsi antitümör immunitetini təşkil edir.
- Təbii seçmə prosesində bədxassəli hüceyrələr fitri immunitetə qarşı müdafiə mexanizmləri əldə edirlər. Onların yeni fenotipi formalaşır, neoplazma inkişaf edir.
Şişlə əlaqəli antigenlər 2 qrupa bölünür - birinci tip (neoplazmaların bir çox növləri üçün xarakterikdir, virus mənşəlidir) və ikincisi, çox spesifikdir və bu tip şişi olan bütün xəstələrdə aşkar edilir.
Virus və şiş əleyhinə immunitetin ümumi xüsusiyyətlərindən biri onun həm spesifik olması, yəni müəyyən növ patogenlərə qarşı yönəlməsi, həm də qeyri-spesifik olmasıdır (hamısını məhv edir).bədənə yad). Qeyri-spesifik amillər interleykin 2 və interferonların təsiri altında aktivləşdirilmiş mononüvəli və NK hüceyrələri, həmçinin limfokinlə aktivləşdirilmiş killer hüceyrələr və sitokinlərdir.
İmmunodiaqnostika
Son illərdə tibbdə bədxassəli yenitörəmələrin immunodaqnozundan istifadə olunur. O, qanda aşağıdakı protein birləşmələrinin aşkarlanmasına əsaslanır:
- şişlərlə əlaqəli antigenlər;
- antikorlar;
- şiş antigenlərinə həssas olan limfositlər.
- PSA (prostat).
- P-53 (sidik kisəsi).
- SCC (ağciyərlər, yemək borusu, düz bağırsaq).
- CA-19-9 (mədə altı vəzi).
- CA-125 (yumurtalıqlar).
- CA-15-3 (süd vəzi).
Lakin xərçəng xəstələrinin qanında müəyyən antigenə qarşı anticisimlər nadir hallarda (10% hallarda) müəyyən edilir. Şişlə əlaqəli antigenlərə qarşı immunoqlobulinlər daha tez-tez aşkar edilir - xəstələrin 50% -ində. Tibb elmi ictimaiyyəti hazırda xərçəngin diaqnozuna kömək etmək üçün digər antigenləri axtarır.
İmmunoprofilaktika və müalicə
Şiş əleyhinə toxunulmazlığı artırmaq üçün immun sisteminin hüceyrələrini dolayı yolla aktivləşdirən immunomodulyatorlardan istifadə olunur:
- İnterleykinlər 1 və 2. Bu protein birləşmələriproinflamatuar sitokinlər (məlumat molekulları) qrupuna aiddir və leykositlər tərəfindən istehsal olunan bioloji aktiv maddələrdir. İnterleykinlər mikrobiologiyaya patogenlərin yeridilməsi zamanı immun reaksiyanın formalaşmasının əsas iştirakçılarıdır. Antitümör toxunulmazlığı limfositlərin (T-killerlər, NK-hüceyrələr, T-köməkçilər, T-bastırıcılar və antikor istehsalçıları) aktiv bölünməsi hesabına aktivləşir. İnterleykin 2 həmçinin şiş nekrozu faktorunun istehsalını aktivləşdirir.
- İnterferonlar qrupundan olan dərmanlar. Onlar makrofaqlar və dendritik hüceyrələr tərəfindən qəbul edilmiş T-limfositlərə antigenlər təqdim edərək immun reaksiyasını stimullaşdırırlar. T-köməkçiləri immunitet sisteminin digər hüceyrələrinin işini aktivləşdirən protein məlumat molekullarını ifraz edirlər. Nəticə antitümör toxunulmazlığının artmasıdır. Bəzi interferon növləri (interferon qamma) makrofaqlara və killerlərə birbaşa təsir göstərə bilər.
- Adjuvantlar. Onlar əsas immunobioloji dərmanlarla birlikdə tətbiq edilir və bədənin müdafiə reaksiyasını gücləndirməyə xidmət edir. Çox vaxt onlar peyvənd edildikdə sağlam insanlar üçün istifadə olunur. Bu tip maddələrə aid mikrobiologiyada antitümör toxunulmazlığının xüsusiyyətlərindən biri də onların səthində antigenləri cəmləyə bilmələridir. Bu daha uzunmüddətli təsir təmin edir. Antigenlərin limfa sisteminin orqanlarına məqsədyönlü çatdırılması üçün lipozomlar - lipid biolayerləri olan veziküllər istifadə olunur. Bu qrupda ən çox yayılmış maddələr tam və natamam Freund adjuvantı,alüminium hidroksid, alüminium alum üzərində çökən göy öskürək; Polioksidonium.
- Bakteriya hüceyrələrinin elementləri (immunostimulyatorlar Prodigiosan, Likopid, Romurtide və başqaları).
Heyvanlar üzərində aparılan təcrübələr göstərir ki, şiş antigenləri yeridildikdə immunoloji yaddaş formalaşır. Nəticədə transplantasiya edilmiş bədxassəli şiş daha sonra rədd edilir. Son illərdə tibbdə aktiv inkişaflar həyata keçirilir ki, bu da peyvənd vasitəsilə antitümör immun yaddaşı yaratmağa imkan verəcəkdir. İndiyədək bu istiqamətdə peyvəndin bir növü yaradılmışdır - qadınlarda uşaqlıq boynu xərçənginin yaranmasına səbəb olan insan papillomaviruslarına qarşı immuniteti artırmaq üçün (“Gardasil” və “Cervarix” xarici istehsal).
Şiş növləri
İmmunoterapiya aşağıdakı şiş növlərinə qarşı effektivdir:
- melanositlərdən əmələ gələn melanoma - piqment hüceyrələr;
- lenfositlərdən əmələ gələn qeyri-Hodgkin lenfomaları;
- böyrək, düz bağırsaq, yumurtalıq xərçəngi;
- tüklü hüceyrə lösemi (B-limfositlərin, ağ qan hüceyrələrinin zədələnməsi);
- glioma (beyin şişi);
- mənşəyi epitel hüceyrələri və birləşdirici toxuma ilə əlaqəli olan yumşaq toxuma sarkoması.
