Bir sıra hemolitik xəstəliklərdə qanın laxtalanmaya anormal meylinə səbəb olan patologiyalar xüsusi qrup təşkil edir. Pıhtılaşma qabiliyyətinin artması təbiətdə əldə edilmiş və ya genetik ola bilər. Statistikaya görə, irsi trombofiliyanın ən çox yayılmış səbəbləri F2 və F5 genlərindəki mutasiyalardır ki, bunlardan biri də “Leiden faktoru” adlanır.
Anadangəlmə koaqulopatiyanın artması həmişə qanın laxtalanmasında iştirak edən zülalların miqdarında və ya strukturunda anormalliklərlə əlaqələndirilir. Leiden mutasiyası vəziyyətində bu, F5 laxtalanma faktoru ilə kodlanan protrombinin amin turşusu tərkibindəki dəyişikliklə əlaqədardır.
Leiden mutasiyası - bu nədir?
Tibbdə bəzi xəstəliklər yaranma səbəbinə görə adlanır. Bu vəziyyətdə, patologiyanın adının təbiəti Leiden mutasiyasının anormal bir dəyişiklik ilə əlaqəli bir pozuntu olduğunu göstərir.insan genotipinin bir hissəsidir. Fenotipik olaraq o, laxtalanma faktorlarından birinin anormal formasının sintezində özünü göstərir ki, bu da homeostazın qan laxtalanmasının artmasına doğru dəyişməsinə səbəb olur.
Beləliklə, Leiden mutasiyası irsi xəstəlikdir, qan damarlarını bağlayan anormal laxtaların əmələ gəlməsinə meyllilikdə ifadə edilir və FV faktorunu kodlayan genin dəyişməsi ilə əlaqədardır. Bu qüsurun simptomatik təzahürü yalnız patologiyanın az sayda daşıyıcısı üçün xarakterikdir, lakin tromboz riski hamısında artır.
F5 (Leiden) gen mutasiyasının baş vermə tezliyi həm kişilər, həm də qadınlar üçün eynidir. Bu irsi qüsur 20-60% hallarda trombozun səbəbidir. Bütün Avropa əhalisi arasında insanların 5%-i Leiden mutasiyasına malikdir.
Mutasiyanın ümumi xüsusiyyətləri
Leiden mutasiyası nukleotidlərdən birinin digəri ilə əvəz edilməsində ifadə olunan F5 geninin polimorfizmində özünü göstərir. Bu halda, şablon ardıcıllığının G1691A mövqeyində adenin guaninlə əvəz olunur. Nəticədə, transkripsiya və tərcümənin sonunda bir zülal sintez olunur, onun ilkin strukturu orijinal (düzgün) versiyadan bir amin turşusu ilə fərqlənir (arginin qlutaminlə əvəz olunur). Bu, cüzi fərq kimi görünə bilər, lakin qanın laxtalanmasının tənzimlənməsinin pozulmasına səbəb olan məhz budur.
F5 zülalında amin turşusunun çevrilməsi ilə hiperkoaqulyasiya arasındakı əlaqəni anlamaq üçün laxtanın necə əmələ gəldiyini anlamaq lazımdır. Bu prosesdə əsas məqam fibrinogenin fibrinə çevrilməsidir, ondan əvvəl bütün reaksiyalar zənciri baş verir.
Laxta necə əmələ gəlir?
Trombusun əmələ gəlməsi fibrinogenin polimerləşməsinə əsaslanır və qan hüceyrələrinin ilişib qaldığı şaxələnmiş üçölçülü protein filament şəbəkəsinin əmələ gəlməsinə səbəb olur. Nəticədə, damarı bağlayan bir laxta meydana gəlir. Bununla belə, fibrinogen molekulları yalnız trombin zülalı tərəfindən həyata keçirilən proteolitik aktivləşmədən sonra bir-biri ilə əlaqə yaratmağa başlayır. Məhz bu zülal qan laxtalanma dövrəsində dönmə qolu kimi çıxış edir. Bununla belə, trombin normal olaraq qanda onun xəbərçisi olan protrombin şəklində olur və bunun aktivləşməsi üçün bütün ardıcıl reaksiyalar zənciri tələb olunur.
Bu kaskadda iştirak edən zülallara laxtalanma faktorları deyilir. Kəşf etdikləri sıraya görə Roma təyinatlarına malikdirlər. Əksər amillər zülallardır. Reaksiyalar zəncirindəki hər bir növbəti keçid üçün aktivatorlar əvvəlkidir.
Laxtalanma şəlaləsinin işə salınması toxuma faktorunun damara daxil olması ilə başlayır. Sonra zəncir boyunca müxtəlif zülallar aktivləşir ki, bu da son nəticədə protrombinin trombinə çevrilməsinə gətirib çıxarır. Kaskadın hər bir mərhələsi müvafiq inhibitorun təsiri nəticəsində dayandırıla bilər.
V faktor
V faktor qaraciyərdə əmələ gələn və laxtalanma prosesində iştirak edən qlobulyar plazma proteinidir. Bu protein fərqlidirproaccelerin adlanır.
Trombin aktivləşdirmədən əvvəl FV zülalı tək zəncirli quruluşa malikdir. D-domeninin çıxarılması ilə proteolitik parçalanmadan sonra molekul zəif qeyri-kovalent bağlarla bağlanmış iki alt bölmənin konformasiyasını əldə edir. Proaksellerin bu formasına FVa deyilir.
Aktivləşdirilmiş FV zülalı protrombini trombinə çevirən laxtalanma faktoru Xa üçün koenzim rolunu oynayır. Proaccelerin bu reaksiya üçün katalizator rolunu oynayır və onu 350.000 dəfə sürətləndirir. Beləliklə, V faktoru olmadan, laxtalanma şəlaləsinin son mərhələsi çox uzun vaxt aparacaq.
Mutasyonların patoloji təsir mexanizmi
Normal FV zülalı, laxtalanmanı dayandırmaq lazım olan zaman işə düşən protein C tərəfindən təsirsiz hala gətirilir. C faktoru müəyyən bir FVa sahəsinə bağlanır və onu FV formasına çevirir, trombinin əmələ gəlməsinin katalizini dayandırır. Leiden mutasiyasının olması halında, protein C-nin (APC) təsirinə həssas olmayan bir zülal sintez olunur, çünki amin turşusu dəyişdirilməsi məhz inhibitorla qarşılıqlı təsir yerində baş verir. Nəticədə, Va faktoru deaktiv edilə bilməz, bu da qan laxtasının əmələ gəlməsini dayandırmaq və sonradan onu mayeləşdirmək üçün lazım olan mənfi tənzimləmənin effektivliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır.
Beləliklə, belə nəticəyə gəlmək olar ki, Leiden mutasiyası antikoaqulyant fəaliyyətə qarşı müqavimətlə özünü göstərən və beləliklə də tromboz riskini artıran patologiyadır. Bu fenomen protein-C- adlanır.müqavimət.
Mutant zülalın xüsusiyyətləri
Protein C-yə qarşı müqavimətdən əlavə, F5 geninin polimorfizmi onun əsasında sintez edilən zülala daha iki xüsusiyyət verir:
- protrombinin aktivləşdirilməsini gücləndirmək qabiliyyəti;
- laxtalanmanın tormozlanmasında iştirak edən FVIIIa zülalının inaktivasiyası ilə əlaqədar kofaktor aktivliyinin artması.
Beləliklə, mutant faktor V eyni vaxtda iki istiqamətdə işləyir. Bir tərəfdən qanın laxtalanma prosesini başlatır, digər tərəfdən isə tənzimləyici zülalların onu dayandırmasına mane olur. Ancaq orqanizmi bir çox fizioloji reaksiyaların patoloji təzahürlərindən (məsələn, iltihablı olanlar) qoruyan məhz bastırma (basdırma) mexanizmləridir.
Beləliklə deyə bilərik ki, Leiden mutasiyası qanın laxtalanmasının aşağı tənzimlənməsini pozan, orqanizmin normal fəaliyyətinə zərərli olan anormal qan laxtalanma riskini artıran irsi bir hadisədir. Belə bir patoloji ilə laxtalanma faktorlarından biri həmişə aktivdir.
Bununla belə, belə insanlarda qan laxtalarının hər ikinci və geniş şəkildə əmələ gəlməsi hələ də baş vermir, çünki bir çox zülallar bir-biri ilə və tənzimləmə sistemləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olan qanın laxtalanmasında iştirak edir. Buna görə də, bir amilin işinin pozulması bütün laxtalanma inhibe mexanizminin köklü uğursuzluğuna səbəb olmur. Hər halda, V faktoru laxtalanma sisteminin əsas idarəetmə qolu deyil.
Nəticədə, Leiden mutasiyasının qaçılmaz olaraq trombofiliyaya səbəb olan genetik bir xəstəlik olduğunu iddia etmək,yanlış, çünki zülal birbaşa deyil, dolayı yolla mənfi nəzarət mexanizminin pozulması ilə hərəkət edir. Bədəndə V faktorunu söndürməklə yanaşı, laxtalanma prosesini dayandırmağın başqa yolları da var. Buna görə də, Leiden mutasiyası yalnız laxtalanma sisteminin deaktivasiyasını pisləşdirir və onu tamamilə məhv etmir.
Bundan əlavə, patoloji yalnız hər hansı bir səbəbdən qan laxtasının əmələ gəlməsinə artıq başlandıqda özünü göstərir. Koaqulyasiya şəlaləsi başlayana qədər mutant zülalın olması orqanizmdə heç bir dəyişikliyə səbəb olmur.
Patogenez və simptomlar
Əksər hallarda Leiden mutasiyasında heç bir simptomatik təzahür yoxdur. Daşıyıcı sülh içində yaşaya bilər, hətta varlığından şübhələnmir. Ancaq bəzən bir mutasiyanın olması qan laxtalarının dövri meydana gəlməsinə səbəb olur. Bu vəziyyətdə simptomlar qan laxtalarının yerindən asılı olacaq.
Trombozun inkişaf riski mutasiyaya uğramış F5 genlərinin sayından asılıdır. Bir nüsxənin olması bu lokusda normal genotip sahibi ilə müqayisədə anormal laxtalanma ehtimalını 8 dəfə artırır. Bu halda, Leiden mutasiyası heterozigot sayılır. Genotipdə homozigot varsa (mutasiyaya uğramış genin iki nüsxəsi), trombofiliya riski 80 dəfəyə qədər artır.
Leiden mutasiyasının əksər hallarda simptomatik təzahürü trombozun digər amilləri ilə təhrik olunur, o cümlədən:
- tirajda azalma;
- ürək-damar sisteminin ciddi patologiyaları;
- oturaq həyat tərzi;
- hormon əvəzedici terapiya qəbul etmək(HRT);
- əməliyyatlar;
- hamiləlik.
Anormal laxtalanma mutasiya daşıyıcılarının 10%-də baş verir. Ən çox rast gəlinən patoloji DVT-də (dərin ven trombozu) özünü göstərir.
Dərin damar trombozu
Dərin ven trombozu ən çox aşağı ətraflarda lokallaşdırılsa da, beyin, göz, böyrək və qaraciyərdə də inkişaf edə bilər. Ayaqlarda qan laxtalanmasının baş verməsi aşağıdakılarla müşayiət oluna bilər:
- şişlik;
- ağrı;
- temperatur artımı;
- qırmızılıq.
Bəzən DVT simptomatik deyil.
Səthi damar trombozu
Leiden mutasiyası ilə səthi damarların trombozu dərin venalara nisbətən daha az rast gəlinir. Adətən laxtalanma yerində qızartı, qızdırma və həssaslıq ilə müşayiət olunur.
Ağciyərlərdə laxtalanma
Ağciyərlərdə qan laxtasının əmələ gəlməsi (əks halda ağciyər emboliyası) Leiden mutasiyasının təhlükəli təzahürlərindən biridir və bu kimi simptomlarla müşayiət olunur:
- qəfil nəfəs darlığı;
- nəfəs alarkən sinə ağrısı;
- öskürərkən qanlı bəlğəm;
- taxikardiya.
Bu patoloji DVT-nin ağırlaşmasıdır və qan laxtası venoz divardan qoparaq ürəyin sağ tərəfindən ağciyərlərə keçərək qan axını maneə törətdikdə baş verir.
Hamiləlik zamanı mutasiya təhlükəsi
Hamiləlik zamanı Leiden mutasiyasıaşağı düşmə və ya vaxtından əvvəl doğuşun kiçik bir riski ilə müşayiət olunur. F5 gen polimorfizmi olan qadınlarda belə hadisələrin tezliyi 2-3 dəfə yüksəkdir. Hamiləlik həmçinin mutasiya daşıyıcılarında tromboz riskini artırır.
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, Leiden faktorunun olması aşağıdakı fəsadların inkişaf ehtimalını artırır:
- preeklampsi (yüksək qan təzyiqi);
- yavaş fetal böyümə;
- plasentanın uşaqlıq divarından vaxtından əvvəl ayrılması.
Bu risklərə baxmayaraq, bu mutasiyaya malik qadınların əksəriyyətinin hamiləliyi normal olur. Leiden faktorunun hətta doğuşdan sonrakı böyük qanaxma ehtimalını az altmaqda müəyyən üstünlüyü var. Bununla belə, Leiden mutasiyası olan bütün qadınlara hamiləlik zamanı ciddi tibbi nəzarətdə olmaları tövsiyə olunur.
Xəstəliyin müalicəsi
Leiden mutasiyasının müalicəsi yalnız trombofiliya olduqda aparılır və simptomatikdir. Xəstəliyin səbəbini istisna etmək mümkün deyil, çünki tibbdə genomu dəyişməyə imkan verən üsullar yoxdur.
Leiden mutasiyasının patoloji təzahürləri antikoaqulyantlar qəbul etməklə aradan qaldırılır. Təkrarlanan tromboz halında bu dərmanlar müntəzəm olaraq təyin edilir.
