Enjeksiyon məhlulları terapevtik praktikada geniş istifadə olunur. Onların hazırlanması üçün bir neçə dozaj forması istifadə olunur - məhlullar, süspansiyonlar, emulsiyalar, tozlar, tabletlər, məsaməli kütlələr, parenteral tətbiqdən dərhal əvvəl həll olunur. Bu cür dərmanların istehsalı sterillik, qeyri-pirogenlik, mexaniki çirklərin və fiziologiyanın olmaması tələbləri nəzərə alınmaqla həyata keçirilir.
Texnoloji sxem
Enjeksiyon məhlullarının və onların əsasında dərmanların sənaye istehsalı texnologiyası bir neçə mərhələdən ibarətdir:
- İlkin proseslər: ampulaların hazırlanması, qabların, flakonların, bağlama materialının, həlledicilərin hazırlanması, otaqların, filtrlərin və personalın hazırlanması.
- Məhsulların birbaşa istehsalı: dərman maddələrinin, stabilizatorların, konservantların və digər köməkçi birləşmələrin seyreltilməsi; həllin filtrlənməsi.
- Ampula - ampulaların, flakonların doldurulması, möhürlənməsi və ya tıxanması.
- Sterilizasiya.
- Sızma testi.
- Keyfiyyətə nəzarət.
- Yazma, etiketləmə.
- Qabların qablaşdırılması və etiketlənməsi.
Tələblər
Enjeksiyon məhlulları üçün əsas tələblər aşağıdakılardır:
- sterillik (spesifikasiyalarda qeyd olunmayan mikrobioloji çirklər yoxdur);
- toksik deyil;
- mexaniki çirklərə nisbətən təmizlik;
- qeyri-pirogen (mikroorqanizmlərin tullantı məhsulları və ya pirogenlər istisna olmaqla);
- fizioloji.
Məhsulların fiziologiyası onların insanlar üçün istifadəsini mümkün edən bir neçə parametrin məcmusu kimi başa düşülür:
- izotoniklik (osmotik təzyiq);
- izohidriklik (müəyyən ionların və mikroelementlərin tərkibi);
- isoviskozite;
- izoionluq (hidrogen ionunun konsentrasiyasının sabitliyi, pH~7, 36).
Belə məhlullar hüceyrələrin, toxumaların və orqanların normal fəaliyyətini dəstəkləyə bilər və insan orqanizmində patoloji dəyişikliklərə səbəb olmur.
Aseptik şərtlər
Enjeksiyon məhlullarının hazırlanması ətraf mühitin yüksək dərəcədə təmizliyində həyata keçirilir. Aseptik şərtlərə dair tələblər beynəlxalq GMP standartı ilə tənzimlənir. Bu normativ sənədə uyğun olaraq sənaye binalarının təmizliyinin təsnifatı iki vəziyyətdə aparılır: işçi heyəti ilə və işçisiz. A sinif otaqları ən təmizdir.
Məzmunbelə otaqlardakı mikrobioloji komponentlər hər dörd parametrdən birindən çox olmamalıdır (ölçü vahidləri mötərizədə göstərilir):
- havada (m³3 başına koloniya əmələ gətirən vahidlər);
- vafli üzərində çökmə Ø90 mm (4 saatlıq ölçmə üçün CFU);
- kontakt lövhələrində Ø55 mm (1 boşqab üçün CFU);
- beş əlcəkli barmaqlarda (CFU).
A qrupunun binalarında enjeksiyon məhlullarının istehsalı üzrə aşağıdakı iş növləri yerinə yetirilir:
- steril ampulaların (flakonun) və möhürləyici materialların boşaldılması;
- töküntü həlləri;
- məhsulun qoşulması;
- sterilizasiya üçün filtrlərin yığılması;
- nəzarət nümunəsi.
Sabitlik
Enjeksiyon məhlullarının sabitləşməsi altında onların aktiv komponentlərinin tərkibini və konsentrasiyasını standart raf ömrü ilə müəyyən edilmiş vaxt ərzində dəyişməz saxlamaq xüsusiyyəti başa düşülür. Bu, əsasən həlledicilərin və başlanğıc birləşmələrin keyfiyyətindən asılıdır. Məhlulların bir hissəsi olan dərman maddələri HCh - "kimyəvi cəhətdən təmiz", ChDA - "analiz üçün təmiz" və ya GDI - "inyeksiya üçün uyğun" kvalifikasiyasına malik olmalıdır. Bu göstərici dərmanla birlikdə paketdə və onu müşayiət edən sənədlərdə göstərilmişdir.
Əczaçılıq istehsal texnologiyasında inyeksiya məhlullarının stabilləşdirilməsi bir neçə yolla təkmilləşdirilə bilər:
- Fiziki üsullar: inyeksiya suyunun karbon qazı ilə doyurulması, ampulalara doldurulmasıinert qaz atmosferi.
- Başlanğıc komponentlərinin saflığının yaxşılaşdırılması: qaynar inyeksiya suyu və onun sürətli soyudulması, yenidən kristallaşması, adsorbentlərlə işlənməsi.
- Məqbul antimikrob konservantların və stabilizatorların tətbiqi.
- Daha müasir texnologiyalardan istifadə - sublimasiya, vakuum qurutma, dondurulmuş susuz məhlullar və s.
Yüksək qələvi və turşu mühitlərdə sterilizasiya prosesi kimyəvi dəyişiklikləri gücləndirə bilər. Buna görə də, belə dərmanlar üçün xüsusi stabilizatorların istifadəsi qaçınılmaz bir tədbirdir.
Əczaçılıqda inyeksiya məhlulları üçün stabilizatorların aşağıdakı əsas növləri istifadə olunur:
- xlor turşusu məhlulu;
- natrium hidroksid və bikarbonat;
- antioksidantlar (askorbin turşusu kimi asanlıqla oksidləşən dərmanlar üçün);
- xüsusi stabilizatorlar (qlükoza məhlulu və başqaları).
Sterilliyin və pirojenliyin təmin edilməsi
Dərman vasitələrinin mikrob komponentləri ilə çirklənməsinin əsas mənbələri binalar, avadanlıqlar, havadakı hissəciklər, personal, tibbi qablar və materiallar, əsas və köməkçi maddələr, həlledicilərdir. Sterilliyə dair inyeksiya məhlullarına olan tələblər (onlarda canlı mikroorqanizmlərin və onların sporlarının olmaması) aşağıdakı texnoloji tədbirlərdən istifadə etməklə təmin edilir:
- filtrləmə;
- sorbentlərdə adsorbsiya;
- temperatur rejiminə uyğunluq;
- sterilizasiya zamanı tələb olunan vaxta məruz qalma;
- istehsalda aseptik qaydalara riayət edilməsi;
- antikrob maddələrin əlavə edilməsi.
Pirogenlər damar yatağına daxil olduqda insanda hərarətin yüksəlməsinə səbəb ola bilər. Bu, bakteriya, göbələk və virusların hüceyrə divarında olan endotoksinlərin olması ilə əlaqədardır.
Sterilizasiya Metodları
Enjeksiyon məhlullarının sterilizasiyası bir neçə yolla həyata keçirilir və enjeksiyon preparatının kimyəvi tərkibindən və xassələrindən asılıdır:
- Termal (buxar, hava). Demək olar ki, bütün patogen mikroorqanizmlər yaş buxarın təsirindən ölür. Emal artıq təzyiq və 120-132 ° C temperaturda aparılır. Enjeksiyon məhlullarının emalının əsas üsulu əvvəlcədən sterilizasiya edilmiş flakonlarda avtoklavlamadır. Hava sterilizasiyası 200°C-yə qədər qızdırılan quru hava ilə həyata keçirilir.
- Kimyəvi (məhlullar, qazlar). Bu məqsədlər üçün etilen oksidi və onun karbon qazı, freon, metil bromid və digər birləşmələrlə qarışığı ən çox istifadə olunur; hidrogen peroksid, perasetik və performans turşuları.
- Filtrləmə. Bu üsul temperatura həssas məhlullar üçün və mexaniki çirklərdən təmizləmək üçün istifadə olunur. Ən effektiv müasir sterilizasiya texnologiyalarından biri membran filtrləri vasitəsilə ultrafiltrasiyadır.
- Şüalanma üsulu məhlulun şüalanması ilə həyata keçirilir. Mənbə radioizotop elementi və ya elektron şüasıdır.
Antioksidanlar
İyeksiya məhlullarının oksidləşməsi və xassələrinin dəyişməsi ampula və ya flakonun havasında olan oksigenin, işığın, temperaturun, mühitin turşuluğunun və digər amillərin təsiri altında baş verir. Bunun qarşısını almaq üçün aşağıdakı tədbirlər həyata keçirilir:
- antioksidanlara giriş;
- kompleklonların istifadəsi - metal ionlarını sabit suda həll olunan komplekslərə bağlayan üzvi maddələr;
- mühitin optimal turşuluq səviyyəsini yaratmaq;
- ampulada oksigen konsentrasiyasını azaldır;
- işığa davamlı qablaşdırmadan istifadə.
Antioksidanlı inyeksiya məhlulları üçün əsas tələblər aşağıdakılardır:
- oksidləşməni sabitləşdirmək üçün istifadə olunan maddələrin zərərsizliyi;
- minimum konsentrasiyada tətbiq olunma imkanı;
- metabolik məhsulların təhlükəsizliyi;
- yaxşı həllolma.
Bütün növ antioksidantlar iki böyük qrupa bölünür:
- birbaşa - oksidləşdirici gücü istifadə olunduğu dərman maddələrindən xeyli yüksək olan reduksiyaedicilər;
- dolayı (anti-katalizatorlar), oksidləşdirici prosesləri stimullaşdıran metal kationlar şəklində bağlayıcı çirklər.
Birinci qrupa aşağıdakı təsir mexanizmi olan maddələr daxildir:
- radikalların əmələ gəlməsinin dayandırılması (aromatik aminlər, fenollar, naftollar);
- dağıdıcı hidroperoksidlər (S, P, N atomları ilə birləşmələr);
- alkil radikallarının (molekulyar yod, quinonlar, nitro birləşmələri) əmələ gəlməsi mərhələsində oksidləşmə zəncirinin kəsilməsi.
Ən çox istifadə edilən antioksidantlar fenol törəmələri, natrium sulfit və metabisulfit, aromatik aminlər, ronqalit, trilon B, tokoferollar, analgin, amin turşuları, uniiol, çoxəsaslı karboksilik və hidroksid turşuları (limon, salik turşuları) kimi maddələrdir. tartarik), tiokarbamid, sistein və digər birləşmələr.
Konservantlar
Konservantlar inyeksiya məhlullarının mikrobioloji dayanıqlığının formalaşmasına xidmət edən köməkçi maddələrdir. Enjeksiyona daxil olan mikroorqanizmlər və onların metabolik məhsulları oksidləşmə, hidroliz və aktiv maddələrə təsir edən digər reaksiyalara səbəb olur. Konservantın seçimi əsasən preparatın komponentlərinin kimyəvi xassələrindən, mühitin pH-dan və preparatın tətbiqi üsulundan asılıdır. Onlar həm çox dozalı, həm də tək dozalı tibbi cihazların tərkibinə daxil edilir. Konservantların istifadəsi aseptik tələbləri əvəz etmir.
Bu qrupun maddələrinin aşağıdakı təsnifatı mövcuddur (onların icazə verilən konsentrasiyası mötərizədə göstərilir):
- Təsir növünə görə: bakteriostatik - feniletil spirti (0,5%), mertiolat, metilparahidroksibenzoat, benzoik, sorbin turşuları və başqaları; bakterisid - fenollar, krezollar.
- Kimyəvi xassələrinə görə: qeyri-üzvi - tərkibində gümüş ionları olan su (1-10 mq/l); orqanometal - mertiolat (0,02%),fenilmerkuri asetat (0,02%), fenilmerkuri nitrat (0,004%); üzvi - efir yağları (anis, dəfnə, lavanda və başqaları), spirtlər (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzol (0,5%), benzoy turşusu efirləri (0,5%), üzvi turşular (benzoy, sorbin - 0, 2%).
Aşağıdakı əsas tələblər konservantlara aiddir:
- tətbiq olunan konsentrasiyada toksik, həssaslaşdırıcı və qıcıqlandırıcı təsirin olmaması;
- geniş antimikrobiyal spektr;
- yaxşı həllolma;
- məhlulun və qablaşdırmanın digər komponentləri ilə kimyəvi qarşılıqlı əlaqə yoxdur;
- orta turşuluğun və temperaturun müxtəlif dəyərlərində sabitlik;
- orqanoleptik xüsusiyyətlərə (rəng, şəffaflıq) təsiri yoxdur.
Enjeksiyonlarda konservantlara icazə verilmir, məsələn:
- intrakavitar;
- ürəkdaxili;
- gözdaxili;
- serebrospinal mayeyə çıxış imkanı;
- tək dozası 15 ml-dən çox olan formulalar.
İnyeksiya üçün su
Su əsaslı inyeksiya məhlullarının hazırlanması üçün yüksək təmizlənmə dərəcəsinə malik su istifadə olunur. Onun istehsalı üçün müasir cihazlar emalın bir neçə mərhələsini əhatə edir:
- öncədən təmizləmə;
- əks osmos;
- deionizasiya;
- filtrasiya (və ya ultrafiltrasiya və ultrabənövşəyi sterilizasiya).
İnyeksion dozaj formaları üçün hazır su distillə edildikdən sonra bir gündən çox olmayaraq saxlanılır.mikroorqanizmlərin daxil olmasının qarşısını almaq üçün aseptik şəraitdə qapalı flakonlar. Sterilizasiyanı təmin etməyən dərmanlar üçün plastik və ya şüşə ampulalara tökülmüş inyeksiya üçün steril su istifadə edin.
Susuz həlledicilər
Aşağıdakı tərkiblər inyeksiya məhlullarının istehsalında susuz həlledicilər kimi istifadə olunur:
- Fərdi yağlı yağlar (şaftalı, ərik, badam və s.). Onlar toxumların susuzlaşdırılması və sonradan soyuq preslənməsi ilə əldə edilir. Yağların turşu sayı 2,5-dən çox olmamalıdır, çünki daha yüksək dəyər sinir liflərinin qıcıqlanmasına səbəb olur.
- Qarışıq həlledicilər. Bunlara bitki yağları və birgə həlledicilərin (etil oleat, propilen qlikol, benzil benzoat, qliserin efirləri, benzil spirti) qarışıqları daxildir. Onların əvvəlki qrupdan üstünlüyü böyük bir həll gücüdür. Belə formulalar az həll olunan maddələr (hormonlar, vitaminlər, antibiotiklər və s.) olan inyeksiyaların istehsalında istifadə olunur.
Enjeksiyonlar üçün yağlı həlledicilərin çatışmazlıqlarına aşağıdakılar daxildir:
- artmış özlülük;
- inyeksiya yerində ağrı;
- tərkibinin uzun müddət udulması;
- yan təsirlər - lipogranulomanın inkişafı (xroniki iltihabın odağı).
Paketlərin növləri
Həlllər üçün bir neçə növ qablaşdırma istifadə olunur:
- ampulalar (onların ölçüsü 0,3 ilə 500 ml arasında ola bilər);
- flakonlar (əsasən antibakterial və orqanoterapevtik preparatlar üçün, yüksək özlülüklü məhlullar üçün);
- iki tıxaclı borular;
- iynəli şpris boruları;
- plastikdən hazırlanmış qablar və qablar.
Ampulalarda enjeksiyon məhlulları yayılma baxımından tabletlərdən sonra ikinci yerdədir. 2 növ ampul istehsal edin - açıq və qapalı. Sonuncular ən böyük əhəmiyyət kəsb edir, çünki onlar möhürləndikdə məhlul ətraf mühitdən tamamilə təcrid olunur və bu, uzun raf ömrü olan dərmanların istehsalına imkan verir.
Ampula istehsalı
Ən çox ampula şüşəsi inyeksiya və infuziya məhlullarının qablaşdırılması üçün istifadə olunur. Onun fiziki və kimyəvi xassələri üçün iki əsas tələb var:
- Tərkibinə asan vizual nəzarət üçün şəffaflıq (çöküntü, mexaniki çirklər, xarab yoxdur).
- Kimyəvi müqavimət.
Kvars şüşəsi sonuncu göstərici ilə müqayisədə ən yaxşı performansa malikdir, lakin çox yüksək ərimə nöqtəsinə malikdir - 1800 °C. Onun texnoloji keyfiyyətlərini yaxşılaşdırmaq üçün aşağıdakı birləşmələr əlavə edilir:
- oddadavamlılığı azaldan natrium və kalium oksidləri;
- Təkmilləşdirilmiş kimyəvi müqavimət üçün CaO və MgO;
- Daha yaxşı lehimləmə və çatlamanın qarşısını almaq üçün alüminium oksidi və bor oksidi.
Su və inyeksiya məhlulları ilə təmasda olduqda, natrium silikat şüşə ampulanın səthindən yuyulur, silisium turşusundan ibarət plyonka əmələ gəlir. xüsusilə güclüqələvi birləşmələr şüşəni korroziyaya uğradır. PH dəyişikliklərinə ən çox həssas olan dərman preparatları üçün (məsələn, alkaloidlər) yalnız 1-ci sinif şüşəsi istifadə olunur.
Müasir əczaçılıq fabrikləri aşağıdakı texnologiyadan istifadə edərək inyeksiya məhlulları üçün ampulalar istehsal edir:
- şüşə boruların kalibrlənməsi (diametri, uzunluğu və əyriliyinə görə çeşidlənir);
- qaynar su ilə kamerada və ya ultrasəs vannasında yuyulma;
- isti süzülmüş hava ilə qurutma;
- boruların kəsilməsi, onların şüşəşəkilləndirici maşında və ya yarı avtomatik maşında formalaşdırılması;
- qalıq gərginlikləri aradan qaldırmaq üçün istilik müalicəsi (sobalarda tavlama);
- kasetlərdə ampulalar dəsti, onların xarici və daxili çoxlu yuyulması (şpris, duş, ultrasəs).
Nəzarət
Enjeksiyon məhlullarının keyfiyyəti bir neçə parametrlə yoxlanılır:
- şəffaflıq;
- rəng;
- mexaniki çirklərin olmaması (iki dəfə nəzarət olunur - sterilizasiyadan əvvəl və sonra);
- orijinallıq (əsas və köməkçi maddələrin kəmiyyət tərkibinin kimyəvi analizi);
- pH;
- endotoksin, sterillik (inyeksiya üçün suyun, aralıq və son dərman məhsullarına nəzarət);
- qabın doldurulmasının həcmi;
- sıx qablaşdırma.
Vizual olaraq istehsal olunan mexaniki daxilolmaları yoxlayın. Bu üsul subyektiv olduğundan, yoxlama xətası yüksəkdir və təxminən 30% təşkil edir. Hissəciklərin olmaması qara fonda öz növbəsində idarə olunur.(şüşə tozu, həll olunmayan hissəciklər, filtrlərdən incə liflər) və ağ üzərində (rəng, tünd daxilolmalar, ümumi bütövlük).
Enjeksiyon məhlullarının əsas çirklənmə növü şüşə tozdur (ümumi məhlulların 80%-ə qədəri). Aşağıdakı istehsal mərhələlərində formalaşır:
- ampulaların istehsalı;
- kesilmiş kapilyarlar;
- istilik müalicəsi.
1 mikrondan kiçik şüşə hissəcikləri qan damarlarının divarlarına, sonra isə demək olar ki, bütün toxuma və orqanlara nüfuz edir. Şüşə ilə yanaşı, inyeksiya məhlullarında metal, rezin, plastik daxilolmalar ola bilər ki, bu da onların avadanlıqların, qabların səthlərindən, xidmət personalından daxil olması ilə əlaqədardır.
Hazırlıq mərhələsində ampulalar və flakonlar istehsal tələblərinə cavab vermədikdə rədd edilir. Enjeksiyon məhlullarına nəzarət texnoloji prosesin hər bir mərhələsində həyata keçirilir. Sıxlıq, möhürlənmə keyfiyyəti və qabların qapaqlanması bir neçə yolla yoxlanılır:
- tozsoran;
- indikator məhlulları (su əsaslı inyeksiya üçün);
- sabun məhlulu (yağ əsaslı inyeksiya);
- elektrik sahəsinin təsiri altında ionlaşma nəticəsində enjeksiyon qabının içərisində qazın parıltısı ilə.
